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编者按：本文来自中国卫生杂志，作者：全国政协常委、经济委员会副主任，中国国际经济交流中心理事长毕井泉
最近，由支原体肺炎流行及对阿奇霉素耐药引发的国产仿制药与进口原研药疗效差异的议论比较多。
很多临床专家呼吁加强监管，防止把仿制药一致性评价变成“一次性评价”。
认真总结我国仿制药发展的历史，正确认识仿制药与原研药的差异，对于加强仿制药质量监管、确保仿制药与原研药质量疗效一致、促进生物医药产业高质量发展具有十分重要的意义。
01
开展一致性评价已成为广大企业的自觉行动
我国于2015年开始改革药品审评审批制度，重要内容之一是提高仿制药标准，要求所有新批准上市仿制药都要与原研药质量疗效一致；对过去批准上市的仿制药，按与原研药质量疗效一致的原则进行“补课”，这就是仿制药一致性评价。
开展仿制药一致性评价以来，我国仿制药市场发生了重大变化。
第一，实现了药品质量与国际接轨。我国是原料药出口大国，但是制剂质量疗效达不到国际标准，一些三甲医院不得不用进口或者跨国公司在中国生产的原研药，原研药在中国市场价格居高不下。我国一些企业按照国际标准生产的仿制药，只在美国、欧洲、日本市场销售。提高仿制药审批标准，实现了国内上市的药品和出口药品质量标准的统一，推进了制药工业的高质量发展，为国内制药企业走向国际市场创造了必要的条件。
第二，临床常用药品大多有了通过一致性评价的品种。患者临床需要的药品，绝大多数都是仿制药。即使在美国这样创新药使用比例最高的国家，按处方计算仿制药占到临床用药的90%。仿制药质量疗效直接关系到广大患者疾病治疗效果和健康。开展仿制药一致性评价以后，实现了国产仿制药对原研药品的大面积临床替代，促进了市场竞争，更好地实现了药物可及，大大减轻了全社会的医药费负担。
第三，为解决历史遗留问题找到了出路。截至2016年年底，我国药品批准文号累计17.8万个，大部分是上世纪90年代以前地方批准上市、后来上升为国家标准的仿制药。这些药品没有经过严谨的临床试验，存在较大的用药隐患。从2012到2016年，国家连续出台推进仿制药一致性评价政策，要求此前批准上市的仿制药均需进行与原研药的质量疗效一致性评价，这就为解决历史遗留问题找到了一个出路，对于提高我国制药工业整体水平、实现高质量发展具有重要意义。
第四，现代化的药品审评制度和产业基本形成。推进仿制药质量疗效一致性评价，全面深化仿制药审评制度改革，打破了中国制药产业长期与国际市场规则标准隔离、自我封闭的状态，形成了制度改革与产业变革的相互推动。伴随着我国仿制药现代化审评制度形成，传统制药产业分化为仿制药产业和创新药产业，医药市场存量药品质量提升，使医保集中招标采购成为可能。
9年来，按照新标准批准或通过质量疗效一致性评价的仿制药已达1万多个品规，覆盖了1300多个品种。开展质量疗效一致性评价，已经成为广大企业的自觉行动。
同时也要看到，仿制药一致性评价还任重道远。我国化学药品有6000余种，通过一致性评价的只有1300多种，还有很多仿制药没有过评的品种。已过评的仿制药上市后的质量维护和临床疗效评价工作还有很多工作要做。有的药品集采价格过低，有的中标药品亏损生产，对保证产品质量是一个很大的挑战。
相当一部分过评药品临床医生认可度不高，品牌影响力弱，消费者忠诚度差。
很多过评仿制药缺乏儿童剂型，改变儿童用药短缺的局面还有很多工作要做。
鼓励企业加强难仿药物的开发，鼓励企业进行仿制药的改良和二次开发，都需要研究制定相应的支持政策。
02
仿制药对原研药的临床替代不应一蹴而就
仿制药的使命就是替代原研药，促进药品的可及。仿制药的优势在于成本低，不需要承担创新药的高风险、高投入的压力，也不需要创新药市场推广的高额销售费用。在充分竞争的仿制药市场，仿制药价格往往只相当于原研药的五分之一甚至十分之一。
但其天然的“仿制”属性，让医生和患者认同其与原研药疗效完全相同并不是一件容易的事。
原研药的有效性结论是通过多次随机双盲对照临床试验验证过的，而仿制药的疗效则是通过药学研究和生物等效性试验推断出来的。这种推断是建立在仿制药与原研药药学等效和疗效等效科学结论的基础上的。
仿制药研发是基于质量源于设计的理念，采用逆向工程对原研药进行解析，开展处方工艺筛选及优化，制定不低于原研药的质量标准（包括使用的原辅材料和中间体的质控标准），并与原研药进行全面的质量对比，做到药学等效。
此后，按照GMP（药品生产质量管理规范）要求进行至少3批的工艺验证，以做到工艺稳定、具有可重复性。在此基础上开展生物等效性研究，做到人体内生物等效。
仿制药与原研药安全性有效性评价方法的差异，国际公认并不影响与原研药疗效等效的结论。但也要承认，部分原研药在其研发、生产过程中长期积累的非公开知识，使其产品所具有的临床优势，并不是用生物等效性试验方法能够做出相关评价的。
仿制药对原研药的临床替代不应一蹴而就。医生在临床实践中形成一些用药习惯，患者也在长期治疗尤其是慢性病治疗过程中形成对一些品牌药的认可，对这些习惯应该予以尊重。
患者对于药品价格敏感性不同；患者收入分层、消费分层，药品消费也应允许有所选择。
应当鼓励原研药厂家利用“地产化”等方式降低药品生产成本，纠正医疗机构“一刀切”式停止采购原研药的做法，允许医生和患者自主选择使用仿制药和原研药。建议医保部门参照国际成熟经验制定化学药品通用名的支付标准，超出支付标准部分由患者自己支付或商业医疗保险支付。
有了原研药的市场竞争，也会增加仿制药企业保证药品质量的压力，有利于促进仿制药产业的高质量发展。
对于医疗机构出于经济利益的原因偏向于采购和销售高价值药品的倾向，应当通过深化公立医院改革、推进医药分开管理的改革解决。
03
坚定对国产仿制药的信心
确保仿制药与原研药质量疗效一致
我国提高仿制药标准和开展一致性评价时间还很短。为了坚定对国产仿制药的信心，确保仿制药与原研药质量疗效一致，切实防止把一致性评价变成“一次性评价”，提出以下几点建议：
第一，加强对仿制药知识的宣传和信息公开。让社会公众接纳和信任仿制药，需要监管部门、制药业、医疗界和广大患者共同努力。要通过广播电视报刊以及自媒体等渠道，广泛宣传仿制药替代原研药的科学知识。要公开仿制药审评结论，认真落实2017年原食品药品监管总局第100号公告中承诺的要求，“对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开。对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据”。公开仿制药的药学数据、生物利用度数据，公开在不同媒介中的溶出曲线，有利于医生、执业药师和患者了解药品质量，也有利于激励企业提高质量意识，落实保证药品全生命周期安全性和有效性的社会责任。
第二，加强对企业生产过程的监督。保证药品批次之间的稳定性，确保每批次药品的质量疗效，关键在于企业质量保证体系和GMP规范的严格执行。要监督生产企业落实保证药品质量的主体责任，严格按照批准的工艺、处（配）方、原辅料标准生产，严禁偷工减料，严禁随意更换原料辅料。严格执行药品生产GMP规范，及时如实记录生产过程的所有数据，确保所有数据真实、完整、可靠，用数据的完整性保障产品质量的可靠性。要加强药品生产企业的现场检查和监督抽检。要引入警告信制度，对于生物等效性试验达不到与原研药生物等效要求的，对于生产过程中严重违反GMP规范、数据不可靠、可能造成药物污染的，要通过公开警告的方式，责成企业停止生产销售，进行认真整改，聘请符合资质的第三方验收后向监管部门申请恢复生产销售，让GMP规范成为不可触碰的“高压线”。
第三，保证集采中标产品有合理利润。要充分考虑企业回收研发成本和补偿质量运行成本的需要，区分首仿药、改良型或难仿药、多家（3~10家）竞争仿制药，制定有区别的支付政策，确保中标企业有合理利润。对于多家竞价的产品应当以中间报价为基准，设定有效报价的高限和低限。对于报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的，按不正当竞争予以查处，防止个别企业低报价扰乱市场，破坏正常的市场秩序。
第四，切实防范地方利益冲突。要加强全国统一大市场建设，禁止地区封锁和市场分割。应当研究把药品生产监管职责集中到中央政府的可能性，切实防范因为地方经济发展、税收、就业而疏于对企业违法违规行为的监管。
文章转自：赛柏蓝
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